Pendahuluan
Nyeri merupakan gejala yang paling sering dikeluhkan penderita, sehingga untuk mengurangi nyeri secara simtomatis diperlukan analgetika. Analgetika yang akan dibahas ialah obat-obat yang termasuk golongan anti inflamasi non-steroid yang dikenal dengan NSAID yang mempunyai efek analgetika, anti piretika dan anti inflamasi.
Banyaknya NSAID yang beredar di pasaran sebagai analgesik dan anti piretik, misalnya: aspirin, parasetamol, ibuprofen, asam mefenamat dan untuk menanggulangi artritis reumatoid, osteoartritis, periodontitis, misalnya: aspirin, endometasin, diklofenak, piroksikan, celecoxib, nimesulide, diperlukan pemilihan obat sesuai indikasi klinik dengan memperhatikan efek samping obat.

Cyclooxygenase COX-1 dan COX-2
Cyclooxygenase adalah hemeprotein yang terikat membran, fungsi ganda dan intraselular yang mengadakan katalisir bi-oksigenasi asam arakidonat menjadi prostaglandin G2 dan direduksi jadi prostaglandin H2, jadi memacu jalur prostanoid dari kaskade asam arakidonat. Transformasi prostaglandin H2 akan membentuk banyak macam prostaglandin dan tromboksan termasuk prostaglandin yang diperlukan untuk menimbulkan fungsi yang benar dari beberapa sistem dan organ, misalnya: proteksi mukosa lambung, fungsi renal, homeostasis vaskular (prostaglandin J2 atau prostacyclin), kontraksi otot polos, kelahiran dan agregasi platelet.
Penemuan dua bentuk enzim constitutive cyclooxygenase-1 (COX-1) dan inducible cyclooxygenase-2 (COX-2) dapat menimbulkan berbagai faktor seperti endotoksin bakterial (lipopoly saccharide), interleukin-1, phorbol esters dan mitogen lain yang hanya terdapat dalam sel inflamasi yang dirangsang. NSAID dapat digolongkan pada non-selective inhibitor COX-1 dan COX-2 dan inhibitor selektif COX-2 dengan potensi rasio COX-2/COX-1, yang menunjukkan selektif inhibitor COX-2 dengan potensi rasio lebih besar dari 10 didapat pada: nimesulide, flufenasin, asam nifumik, asam mefenamat. NSAID dengan COX-1 selektif dengan potensi rasio sampai 100 ialah indometasin, tolmetin, piroksikam.

COX-1 bertanggung jawab terhadap produksi prostaglandin yang diperlukan untuk hemostasis normal, fungsi lambung dan ginjal. COX-2 akan menghindari terjadinya efek toksik terhadap sintesa prostaglandin di lambung, sintesa prostasiklin endotelial (resiko pendarahan).

Sebaliknya inhibitor spesifik COX-2 seperti rofecoxib yang berkerjanya terlalu berlebihan(power full) ke COX-2, perlu waspada penggunaannya pada penderita hipertensi dan kegagalan jantung kongestif (congestive heart failure) karena hambatan yang kuat terhadap PGI2 (prostasiklin) menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah dan tromboksan-A pada COX-1 tidak dihambat sama sekali, sehingga tidak punya daya anti trombotik yang diperlukan pada penderita dengan venous trombosis jantung. Resiko lebih banyak pada penderita yang mendapat rofecoxib dibanding dengan pemberian naproksen. (Rafael, R., Castilla, 2001)
Nimesulide merupakan inhibitor selektif COX-2, dimana penghambatan pada COX-2 tidak power full sehingga tidak mengganggu fungsi fisiologis pada prostasilin (PGI2) pada COX-2 yang berfungsi sebagai vasodilator dan antiagregasi. Dan Aulin masih sedikit menghambat tromboxan (TXA2) pada COX-1 sehingga tidak menyebabkan terjadinya aggregasi trombosit.(Shah, 1999)
Nimesulide, telah dilakukan penelitian, ternyata tidak mempengaruhi haemostasis system cardiovascular seperti waktu perdarahan, factor koagulasi darah, factor von Willebrand dan factor agregasi platelet (GA Marbet, 1998).
Menurut penelitian Cohort, terbukti bahwa insiden terjadinya risiko hepatotoksik dan kelainan hepar pada obat-obatan NSAID (Non Steroid Anti Inflammatory Drugs) termasuk Nimesulide adalah tidak ada perbedaan dan insidennya sangat kecil, (British Medical Journal, 2003).

NSAID suatu bahan aktif secara farmakologi tidak homogen terutama bekerja menghambat produksi prostaglandin dan digunakan untuk perawatan nyeri akut dan kronik. Obat-obat tersebut ditandai dengan sifatnya mampu mengurangi nyeri, panas dan inflamasi dan disertai gangguan inflamasi nyeri dan lainnya. Obat-obat tersebut meliputi salisilat (acetyl salicylic acid, diflunisal, benoxylate) derivat antharanilic acid (mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid), derivat phenylpropionac acid (fenoprofen, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, finbufen, tiaprofenic acid), indoles (indomethacin, ketorolac, sulindac, tolometin, etodolac), oxicams (piroxicam, tenoxicam meloxicam) da derivat acetic acid (diclofenac, alclofenac). NSAID ini termasuk non selektif menghambat enzim cyclooxygenase COX-1 dan COX-2 yang memicu asam arakidonat untuk mensintesis proinflamatori prostaglandin E2 (PGE2), namun mempunyai efek samping akibat kurangnya prostaglandin di lambung menimbulkan iritasi dan ulserasi.
NSAID dengan selektif inhibitor COX-2 menghambat cyclooxygenase yang terdapat pada sel inflamasi juga bahan-bahan yang menimbulkan inflamasi. NSAID tersebut antara lain diaryl substituted furanones (rofecoxib), diaryl substituted pyrazoles (celecoxib), indole acetic acids (etodolac) dan sulfonanilides (nimesulide), lihat tabel (Goodman and Gillman, 2001).

Gb. 1: COX-1 dan COX-2

Inflamasi
Inflamasi merupakan proses yang sangat kompleks yang meliputi ikut sertanya aktifitas banyak tipe sel dan mediator. Secara normal cidera jaringan atau adanya bahan asing menjadi pemicu kejadian yang mengikut sertakan partisipasi dari enzim, mediator, cairan ekstravasasi, migrasi sel, kerusakan jaringan dan mekanisme penyembuhan. Hal tersebut menimbulkan tanda inflamasi berupa: kemerahan, pembengkakan, panas, nyeri dan hilangnya fungsi. Rangsangan yang menimbulkan inflamasi sangat berbeda-beda tetapi prosesnya diperantarai oleh sejumlah mediator, termasuk: prostaglandin, leukotrien, interleukin, oksigen radikal bebas dan oksidan lain (nitric oxide, kloramin, asam hipoklorus) yang secara langsung dapat menimbulkan kerusakan jaringan, inaktifasi dari inhibitor protease, misalnya: a1-antitrypsin, inhibitor spesifik dari elastase neutrofil, dapat merusak matriks jaringan ikat. Bahan-bahan tersebut dihasilkan oleh sel inflamasi yang meliputi polymorphonuclear leucocytes (neutrofils, easinofils, basofils), sel endotel, sel mast, makrofag (monosit dan limfosit). Rangsangan lain untuk terjadinya inflamasi termasuk histamin, kejadian imunologik, faktor kemotaktik, dan lain-lain.

Prostanoid termasuk prostaglandin, thromboxanes dan leukotriens merupakan mediator lipid yang disalurkan lewat membran fosfolipid oleh kerja beberapa enzim antara lain fosfolipase A2, cyclooxygenase, lipoxygenase dan enzim spesifik untuk sintesis prostanoid tertentu. Prostaglandin hasil dari jalur cyclooxygenase merubah asam arakidonat menjadi autocoid melibatkan fase proses inflamasi, reaksi panas dan nyeri dan fungsi fisiologis termasuk mobilitas intestinal, agregasi platelet, tonus vaskular, fungsi renal, sekresi lambung, integritas mukosa lambung.

Respon inflamasi terjadi dalam 3 fase yang berbeda sesuai mekanisme yang berbeda:

1. Fase akut transien: vasodilatasi lokal dan meningkatnya permeabilitas kapiler.
   
2. Fase sub-akut lambat: infiltrasi lekosit dan sel fagosit
   
3. Fase kronik proliferatif: degenerasi jaringan dan fibrosis

Gb. 2: Inflamasi

Nyeri
Pertimbangan dari macam nyeri dan intensitas nyeri merupakan penilaian efikasi analgesik. Untuk beberapa nyeri pasca operasi, NSAID lebih superior daripada analgesik opioid. Nyeri disertai inflamasi dan kerusakan jaringan mungkin disebabkan stimuli lokal dari serat nyeri dan meningkatkan sensitifitas nyeri (hiperalgesi). Sebagian sebagai akibat dari peningkatan excitablitas dari neuron sentral dalam korda spinal (central sensitization).

Prostaglandin dapat meningkatkan kepekaan reseptor nyeri akibat rangsangan mekanik atau kimia dengan menurunkan nilai ambang polimodal nosiseptor dari serat syaraf C. Efek analgesik NSAID dengan menghambat sintesa prostaglandin.

Panas/Demam
Regulasi suhu tubuh memerlukan keseimbangan antara produksi dan keluarnya panas. Hipotalamus mengatur set point sehingga suhu tubuh dipertahankan. Pada keadaan demam set point-nya meningkat, NSAID menurunkan demam kembali ke normal. Obat-obat ini tidak mempengaruhi suhu tubuh apabila panas badan disebabkan oleh faktor-faktor seperti latihan atau oleh faktor yang tidak jelas sebabnya.

Demam dapat diakibatkan infeksi atau akibat kerusakan jaringan, penolakan graft, keganasan atau keadaan penyakit. Biasanya hal ini disebabkan oleh peningkatan pembentukan sitokin seperti: IL-1ß, IL-6, interferon alfa dan beta dan TNF-a. Sitokin meningkatkan sintesis PGE2 di organ sekitar dan di dekat area hipotalamus preoptik dan PGE2 meningkatkan cyclic AMP yang merangsang hipotalamus meningkatkan suhu tubuh dengan peningkatan generasi panas dan menurunkan kehilangan panas.
NSAID tidak menghambat demam yang disebabkan prostaglandin bila prostaglandin diberikan langsung, tetapi menghambat demam yang disebabkan oleh bahan yang meningkatkan sintesis IL-1 dan sitokin lain yang ditimbulkan demam, yang menimbulkan sintesis prostaglandin endogen.

Studi pada manusia
Studi pengurangan nyeri pada penderita pada berbagai gangguan nyeri oleh karena inflamasi untuk evaluasi studi banding digunakan parameter efikasi: intensitas nyeri dari bagian tubuh yang dinilai oleh penderita dengan menggunakan skala nyeri analog visual (visual analogue pain scale - VAPS) dan penilaian global dari efikasi oleh peneliti dengan penderita menggunakan 4 titik skala verbal (4-point verbal rating scale) sangat baik, baik, sedang, nol. Cara lain untuk menilai efikasi klinik termasuk pengukuran mobilitas, udema, hiperemi dari daerah yang terlibat.

Efikasi terapetik dapat dilakukan dengan cara studi non komparatif dan studi komparatif. Studi non komparatif menggunakan efikasi terapetik dengan dibanding dasar dari berbagai parameter efikasi, antara lain: nyeri spontan, morning stiffness dan efikasi global yang dinilai peneliti. Studi non komparatif dapat dilakukan pada studi klinik multi senter mengenai nyeri odontologik selama 6 hari. Studi komparatif secara buta ganda (double blind comparative study) untuk dua atau lebih obat termasuk plasebo untuk mengetahui aktifitas analgesik dan periode waktu yang ditentukan, misalnya: studi komparatif buta ganda dari nimesulide dibandingkan dengan diklofenak, asam mefenamat, flurbiprofen, piroksikain untuk kasus inflamasi meliputi mula kerja obat dan hilangnya nyeri secara simtomatik untuk obat dengan pemberian per oral atau per reletal.

Penelitian pada manusia dipersyaratkan adanya persetujuan dari penderita (informed conscent) dan persetujuan protokol penelitian oleh panitia kelaikan etik (ethical clearance, WHO).

Studi pada hewan coba
Model eksperimen pada hewan coba mengenai efek anti inflamasi ialah dengan parameter: edema yang ditimbulkan oleh karagen, artritis yang dibuat dengan "Freund's complete adjuvat" dan tes "Randall-Selitto" pada hewan coba tikus.
Eritema kulit yang ditimbulkan oleh ultra violet pada marmut writhing reflex yang ditimbulkan oleh fenilkuinon pada mencit. Studi aktifitas farmakologi nimesulide telah dibuktikan pada hewan coba dapat dilihat pada tabel studi hewan coba, lihat tabel.

Tabel 1: Studi nimesulide pada Hewan Coba

Sumber: Drugs of Today, Vol : 32, Suppl D, 1996

Pemilihan Analgesik Antiinflamasi Non Steroid (NSAID) untuk berbagai situasi klinik
Respon individu terhadap NSAID sangat besar, walaupun dari NSAID dengan struktur kimia yang serupa, misalnya respon individu terhadap ibuprofen lebih baik daripada obat dari kelompok asam propionat lainnya.
Dosis yang rendah sebagai dosis inisial diberikan untuk mengetahui efektifitas obat dan dapatnya obat tersebut ditolerir oleh individu. Apabila penderita kesulitan tidur akibat nyeri atau kaku kuduk pagi hari, maka dosis tunggal besar diberikan di malam hari. Namun pemberian NSAID selama satu minggu dapat menentukan efektifitas obat. Obat dapat diteruskan atau dihentikan dengan sebelumnya penurunan dosis. Efek samping obat dapat timbul pada minggu pertama pemberian obat, walau ulserasi lambung dapat terjadi lebih lama. Apabila penderita tidak mendapat manfaat dari satu NSAID, dapat diganti NSAID lainnya. Hindari terapi dengan kombinasi lebih dari satu NSAID, manfaatnya tidak meningkat bahkan efek sampingnya bertambah. Penggunaan Nimesulide, menghindari penggunaan kombinasi obat, karena efektif untuk anti-inflamsi, nyeri sekaligus demam.
Badan POM Eropa yaitu CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Product) atau EMEA (Eroupean Medicines Evaluation Agency) yang mengevaluasi obat-obat yang beredar di pasar, pada bulan Juli 2003 memutuskan bahwa Nimesulide adalah produk NSAID yang aman dan efektif untuk digunakan pada pasien yang menderita berbagai kondisi nyeri dan inflamasi.

Nyeri, panas, inflamasi dengan berbagai penyebab
Aspirin dan NSAID lainnya efektif untuk mengurangi nyeri dengan intensitas ringan sampai sedang, misalnya nyeri dental. Untuk nyeri yang lebih berat diperlukan analgesik opioid yang kurang/tidak menimbulkan ketergantungan, misalnya: tramadol. Nyeri yang dikurangi oleh NSAID ialah nyeri asal integumen bukan asal viscera, misalnya sakit kepala, myalgia, abralgia.
Studi banding buta ganda dengan waktu 5-10 hari menunjukkan pengurangan nyeri, panas, inflamasi pada pemberian nimesulide 200 mg/hari per oral atau 400 mg/hari per rektal yang sama atau lebih baik dibanding seaperase (15 mg) s, flurbiprofen (300 mg), deklofenak (150 mg), naproxen (1000 mg), fiprazon, piroksikam, asam mefenamat pada penderita dengan inflamasi telinga, hidung, tenggorok, gangguan ginekologik, nyeri kanker, kelainan urogenital, cidera muskuloskeletal akut, tromboflebitis, nyeri punggung belakang, bursitis/tendonitis dan penyakit odonstomatologi serta pasca tindakan gigi.

• Penggunaan pada anak
  Pemilihan obat pada anak terbatas pada NSAID yang sudah diuji penggunaannya pada anak, yaitu: aspirin, naproksen atau tolmetin, kecuali pemberian aspirin pada kemungkinan terjadinya Reye's Syndrome, aspirin untuk menurunkan panas dapat diganti dengan asetaminofen. Nimesulide, seperti halnya NSAID lain, tidak dianjurkan untuk anak dibawah 12 tahun.
  
• Penggunaan pada wanita hamil
  Penggunaan obat NSAID untuk wanita hamil tidak dianjurkan. Apabila sangat diperlukan dapat diberikan aspirin dosis rendah, karena pada manusia aspirin pada dosis biasa tidak menimbulkan teratogenik. Pemberian NSAID sebelum melahirkan harus dihentikan untuk menghindari waktu melahirkan yang lebih lama, perdarahan postpartum.
  Nama obat, dosis, jadwal analgesik yang sering digunakan dapat dilihat pada Tabel 2.

Tabel 2: Analgesik yang sering digunakan

Dikutip dari: Lucas Meliana 2003
Keterangan: Tramadol termasuk analgesik opioid dengan kerja selektif pada reseptor MU, kurang/tidak menimbulkan adiksi asetaminofen, daya anti inflamasi lemah. Waspada hepatotoksik.

Nyeri pasca bedah
Studi banding buta ganda dengan pemberian obat per oral dan per rektal telah membandingkan nimesulide dengan plasebo, asam mefenamat, naproksen, diklofenak, ketoprofen, asam nifumik pada penderita yang mengalami bedah seperti pada penderita yang mengalami cabut gigi, efikasi relatif seperti pada Tabel 3.
Table 3: Ringkasan studi banding buta ganda secara acak pengendalian nyeri moderat dan berat.

Abbreviations and symbols: bid=twice daily; KET=ketoprofen; MEF=mefenamic acid; NAP=naproxen; NIF=nifumic acid; P=placebo; PO=orally; PR=rectally; sd=single-dose; indicates no statistically significant difference in effiacy; >indicates statistically significant greater efficacy than comparator (p<0.05)

Sumber: ____, Nimesulidee, In Focus (1998):19

Osteoartritis
Kebanyakan penyakit osteoartritik akibat erosi progresif dari tulang rawan artikular lewat 3 proses: 1. degradasi enzimatik, 2. penurunan sintesis komponen matriks, 3. efek noksius dari oksigen radikal bebas dan oksidan lain.
Tulang rawan diserang oleh komponen inflamasi selular dan molekular. Neutrofil dapat merusak matriks tulang rawan dan menghambat sintesis proteoglikan.

Nimesulide pada penderita osteoartritis secara signifikan dapat menghambat sintesis stromelisin (proteoglikanase) dan kolagenase, dua enzim metaloproteinase yang melakukan degradasi proteoglikan dan kolagen yang aktifitasnya diatur oleh inhibitor 1-proteinase (tissue metalloproteinase inhibitor). NSAID yang digunakan untuk osteoartritis mencegah degradasi matriks tulang rawan, menghilangkan asam hipoklorus yang dibebaskan dari neutrofil lewat kerja myeloperoksida mencegah inaktifasi oksidatif dari inhibitor 1-proteinasemencegah degradasi tulang rawan lebih lanjut. Sebagai tambahan peningkatan kadar cAMP akan menimbulkan inhibisi fosfodiestrase tipe IV, meningkatkan sintesis proteoglikan. Fenomena ini merupakan keuntungan pada perawatan penyakit osteoartritis, demikian juga pada periodontitis. COX-2 inhibitor selektif (nimesulide) menghambat kerja oksidan bebas, menghambat enzim yang menimbulkan degradasi matriks tulang rawan dan meningkatkan sintesis komponen tulang rawan. (Hayakawa, T.)
NSAID yang diperlukan untuk mengurangi nyeri pada pergerakan gigi dalam perawatan ortodonti diperlukan obat yang tidak mengganggu remodeling jaringan periodontal, yaitu dengan aktifitas metaloproteinase yang berperan degradasi jaringan periodontal seimbang dengan sintesis kolagen (Kyrhamdes, S.). Dalam hal ini telah dicoba bahwa indometasin lebih meningkatkan MMP-9 dibanding dengan meningkatnya sintesis kolagen atau mengganggu remodeling struktur periodontal.

Interaksi obat
Pemberian aspirin bersama NSAID lain akan menurunkan kadar indometasin, naproksen, ketoprofen dan fenoprofen dengan menggeser NSAID dari ikatan plasma protein. Hal yang sama dengan warfarin dan metotroksat.
Pemberian azitromisin (antibiotika makrolid) bersama piroksikam akan menurunkan deposisi piroksikam pada jaringan periodontal (Malizian, T., 2001)
Nimesulide 100 mg dua kali sehari selama tidak merubah parameter haemokoagulatif (prothrombin time, partial thromboplastin time, plasma fibrinogen levels, bleeding time) pada penderita yang diberi warfarin 5 mg/hari. Namun sedikit penderita meningkatkan aktifitas antikoagulan.

Penutup
Pemilihan NSAID COX-2 inhibitor selektif atas dasar mekanisme kerja nimesulide, aulin:

1. Menurunkan penerusan anion superoksid yang dirangsang oleh polimorfonulear lekosit lewat hambatan translokasi protein kinase C dan fosfodiesterase tipe IV
   
2. Menghambat sintesa platelet activating factor (PAF)
   
3. Menghambat leukotrien B
   
4. Menghambat bradikinin dan sitokin yang diinduksi hiperalgesia dengan menghambat pelepasan tumor necrosis factor (TNF- )
   
5. Membersihkan asam hipoklorus
   
6. Menghambat transduksi sekuen signal yang mengaktifasi integrin CD11b/CD18 sehingga menurunkan agregasi neutrophil dan adhesi pada sel endothel.
   
7. Menghambat protease (seperti: elastase, kolagenase)
   
8. Menghambat pelepasan histamin dari basofil dan sel mast basofil
   
9. Menurunkan degradasi matriks tulang rawan lewat hambatan sintesis metaloprotease (Ferreira 1993, Togmella 1993, Tool et al 1996, Verhouven 1993)

Daftar Pustaka

1. Sala, A., Folco, G., "Actual Role of Prostaglandins in Inflammation," Drug Invest, 1991, 3 ( Suppl 2):4-9.
   
2. Davier, P., Bailey, P.J., Goldenberg, M., Ford-Hutchchinson, A.W., "The Role of Arachidonic Acid Oxygenation Products in Pain and Inflammation;" Annu Rev Immunal, 1984, 2:335-357.
   
3. Cullen, E., "Novel Anti-inflammatory Agents," J. Pharm Sci, 1984, 73:579-589.
   
4. Velo, G.P., "The Anti-inflammatory Analgesic and Antipyretic Activity of Nimesulidee in Experimental Methods," Drug Invest, 1991, 3 (Suppl 2):10-13.
   
5. Rabasseda, "Nimesulidee: A Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitor Anti-inflammatory Drug," Drugs of Today, 1996, 32 (Suppl D): 4-9.
   
6. Rafael, R., Castilla, "Cardiovascular Effects of Selective Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitor: An Emerging Concern," Pakistan Journal of Medical Sciences, 2001, 17:2, 67-68.
   
7. Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10th Ed, Mc. Graw Hill Publ Div, New York, 2001, p. 687-716.
   
8. Hayakawa, T., "Matrix Metallo Proteinases (MMPs) and Tissue Inhibitor of Metallo Proteinases (TIMPs) in the Development and Disease of Oral Tissues," Dentistry in Japan, 1998, 34:167-177.
   
9. Kyrkamdes, S., O'Banior, K., Subtilny, J.D., "Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugsin Orthodontic Tooth Movement: Metallo Proteinase Activity and Collagen Synthesis by Endothelial Cells,: American Journal of Orthodontic and Dentofacial Orthopedic, 2000, 188, No. 2:203-208.
   
10. Malizia, T., Batoni, G., Ghilardi, E., et al., "Interaction Between Piroxicam and Azithromycin During Distribution to Human Periodontal Tissues," Journ. Periodontology, 2001, 72: 1151-1156
11. __________, "Nimesulidee," In Focus, Adis Intl. Ltd., Milan, 1998 T. Giuseppe., Clara Bianchi ,et al, " Cohort Study of Hepatotoxicity Associated With Nimesulide and Other Non Steroid Anti Inflammatory Drugs", British Medical Journal, 2003; 327: 18 - 22